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译者的话
猪流行性腹泻（PED）是令全球生猪产业最头痛的传染病之一，可导致仔猪腹泻和高死亡率，每年造成巨大的经济损失。自20世纪70年代欧洲首次报道PED以来，关于PEDV的研究一直在不断推进。这篇综述较全面地回顾了2020年以前对PEDV的研究发现，涵盖病原学、流行病学、致病机理、生物安全和免疫预防措施。
作者 Author:
Kwonil Jung
Linda J. Saif
Qiuhong Wang
俄亥俄州立大学兽医预防医学系俄亥俄农业研究与发展中心食品动物健康研究项目摘要
猪流行性腹泻病毒（PEDV）属于冠状病毒科α病毒属，可引发新生仔猪急性腹泻、呕吐和脱水，死亡率高。在2013-2014年美国猪腹泻病爆发期间，检测到两个不同的PEDV基因群组，即S INDEL（PEDV变异株，包含刺突蛋白（S）的S1亚单位的多处缺失和插入，G1b）和non-S INDEL（G2b）毒株。类似的病毒也正在全球范围内传播。要控制和预防全球的PEDV感染，仍然需要不断改进和更新生物安全、疫苗毒株和规程。尽管non-S INDEL PEDV的毒力很强，而S INDEL PEDV引发的疾病较轻，但后者可在生物安全薄弱和猪群免疫力不足的猪场引发大量仔猪发病。PEDV的主要传播途径是粪-口传播，但通过粪-鼻途径的空气传播也可能带来猪-猪和农场-农场传播。感染PEDV的新生仔猪会出现粪便散毒（同时在鼻腔中经常检测到PEDV RNA）、急性病毒血症、严重的萎缩性肠炎（主要是空肠和回肠）以及促炎症反应和先天性免疫反应增强。经口免疫的母猪体内的PEDV特异性IgA效应B细胞和记忆B细胞在乳源免疫和仔猪被动免疫中起着关键作用。本篇综述重点关注PEDV感染的病原学、传播、致病机制以及防控。
PEDV: 病原学、传播、致病机制及防控的最新研究进展
（一）关键词
猪流行性腹泻病毒PEDV，致病机理，预防，冠状病毒，猪1. 引言
猪流行性腹泻病毒（PEDV）属于巢病毒目冠状病毒科α病毒属，可引发新生仔猪急性腹泻、呕吐、脱水，死亡率高。该病毒于20世纪70年代首次出现于英国（Wood, 1977）和比利时（Pensaert and de Bouck, 1978），过去30年中，欧洲和亚洲养猪业也出现了PEDV引起的发病。2013年，美国首次报道PEDV（Stevenson et al., 2013）。仅几个月内，该病毒就在全美迅速蔓延（Cima，2013），造成了巨大经济损失（Jun and Saif，2015）。导致美国爆发猪流行性腹泻（PED）的毒株来自两个不同的基因群组（G），分别是S INDEL【PEDV变异株，包含刺突（S）蛋白的S1亚单元的多个缺失和插入突变，G1b】和non-S INDEL（G2b）毒株（Lee，2015；Vlasova et al., 2014）。
冠状病毒科包含α、β、γ和δ四个属（Woo et al.，2012）。同属α-冠状病毒属的传染性胃肠炎病毒（TGEV）引发的临床症状和PEDV相似，1946年美国首次出现了关于TGEV的描述（Saif et al.，2012）。猪呼吸道冠状病毒（PRCV）是TGEV刺突蛋白有缺失的自然突变体。自PRCV于1984年出现以来，TGEV感染已有所下降（Saif et al.，2012）。2014年，在美国的腹泻猪中检测到一种新的δ-冠状病毒，其引发的临床症状与PEDV和TGEV相似（Wang et al.，2014a）。2016至2017年，中国出现了一种新的α-冠状病毒（bat HKU2样），其基因与其他α-冠状病毒不同，但临床症状相似，于腹泻猪中发现，遂被命名为猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）（Gong et al.，2017；Pan et al.，2017；Zhou et al.，2018）。这四种猪肠道冠状病毒引发的临床症状极其相似。因此，鉴别诊断对于控制猪病毒性流行性腹泻至关重要。本篇综述汇总了目前对PEDV的病原学、传播、致病机制和防控的最新认识。
2. 病原学
2.1 PEDV病毒结构和基因组结构
PEDV病毒有包膜，形态呈多形性，直径为95-190纳米（包括长度约为18纳米的突起）（Pensaert and de Bouck, 1978）。Thiel及同事在另一篇综述中详细描述了PEDV的病毒结构和基因组、流行病学、进化和复制。PEDV有一个单链正义RNA基因组，大小约28kb（不包括 poly A），编码四个结构蛋白，即S蛋白、包膜（E）蛋白、膜（M）蛋白和核衣壳（N）蛋白，16个非结构蛋白（nsp1-nsp16）和一个附属蛋白ORF3（Kocherhans et al., 2001）。许多非结构蛋白和结构蛋白在体外抑制I型和III型干扰素反应（IFN）（Hou and Wang, 2019；Koonpaew et al., 2019；Zhang et al., 2018b；Zhang and Yoo, 2016）。S蛋白对病毒与特异性宿主细胞受体的相互作用至关重要，这种相互作用能介导病毒与细胞结合并进入细胞以及形成合胞体，并能诱导产生中和抗体（Lin et al., 2016）。S蛋白分为S1【根据PEDV CV777的氨基酸（aa）1-726】和S2（aa 727-1386）亚单元。N端S1亚单位包含受体结合域，C端S2亚单位负责膜融合（Li et al., 2016）。附属蛋白ORF3是一种离子通道蛋白，在病毒的体外复制中不是必须的（Wang et al., 2012）。
2.2 Non-S INDEL(G2b)和S INDEL(G1b) PEDV 毒株在美国的出现2013年4-5月和2014年1月，G2b non-S INDEL株和G1b S INDEL株分别在美国被首次检出（Huang et al., 2013；Stevenson et al., 2013；Wang et al., 2014b）。美国的G2b株系在遗传上与2010年中国出现的PEDV株系最接近（Chen et al., 2014；Huang et al., 2013；Vlasova et al., 2014；Wang et al., 2014b）。2010年在中国出现的G2b non-S INDEL PEDV毒株引发了大规模的PED爆发（Lee，2015；Pensaert and Martelli，2016），并且毒性很强（Lin et al., 2016；Stevenson et al., 2013；Wang et al., 2013）。2011年，在中国检测到了S INDEL PEDV毒株（Li et al., 2012），可能是由PEDV的G1a CV777谱系经典株和G2毒株重组产生的（Lee，2015）。
2.3 Non-S INDEL（G2b）和经典PEDV（G1a）毒株或S INDEL（G1b）PEDV毒株的体外血清学交叉反应和交叉中和实验研究人员使用感染G2b non-S INDEL 和G1b S INDEL PEDV的猪的恢复期血清进行免疫荧光实验（IFA）或细胞培养免疫荧光（CCIF）实验和体外病毒中和（VN）实验，评估了G2b non-S INDEL和G1b S INDEL PEDV之间的血清学交叉反应性或交叉中和性（Chen et al., 2016b；Lin et al., 2015b）。使用S INDEL PEDV作为抗原实验，发现两种毒株的恢复期抗血清的IF和CCIF抗体滴度相似，但使用non-S INDEL PEDV作为抗原时，抗体滴度略有变化（对non-S INDEL株的抗体滴度高于对S INDEL株的抗体滴度）（Chen et al., 2016b），证实了G2b non-S INDEL和G1b S INDEL PEDV的血清学交叉反应性。尽管S基因的核苷酸和氨基酸有差异（Sato et al., 2018年），但G2b non-S INDEL和G1b S INDEL PEDV抗血清在体外可实现交叉中和（Chen et al., 2016b；Lin et al., 2015b）。这两个毒株和G1a CV777 经典 PEDV株抗血清之间也有不同程度的中度交叉反应性和交叉中和性（Lin et al., 2015b）。然而，这两个毒株的猪抗血清与G1a CV777的猪抗血清的CCIF和VN抗体之间均存在4到16倍的差异（Lin et al., 2015b）。
2.4 Non-S INDEL（G2b）和 S INDEL G1b）PEDV 体内交叉保护实验一项研究显示，对4头母猪在产前约7个月时进行反饲，使之暴露于G1b S INDEL PEDV，然后在妊娠109天时再次暴露于G2b non-S INDEL PEDV，之后用相同的G2b non-S INDEL PEDV对仔猪攻毒，仔猪体内产生了长期（7个月）被动免疫（Goede et al., 2015）。仔猪的死亡率为0%（腹泻发生率减少57%），而未免疫的母猪所产仔猪的平均死亡率为33%，发病率为100%。然而，另一项研究显示，在3-4日龄经口接种G1b S INDEL PEDV（Iowa106株）的仔猪中，超过80%在24日龄用G2b non-S INDEL PEDV攻毒后出现腹泻，而更早接种后暴露于同一non-S INDEL PEDV的仔猪没有出现腹泻（Annamalai et al., 2017；Lin et al., 2015a）。
2.5 PEDV与其他猪冠状病毒或动物冠状病毒的血清学特性及交叉反应性通过酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫印迹和免疫沉淀（Zhou et al., 1988）或VN试验（Zhao et al., 2019），检测到PEDV和猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）之间存在抗原交叉反应性，或具有交叉中和性。尽管在PEDV和TGEV之间未检测到血清学交叉中和反应（Hofmann和Wyler，1989；Pensaert and de Bouck，1978），但研究人员发现PEDV和TGEV（Miller，但不是Purdue株）之间存在一些抗原交叉活性，这是基于N蛋白N端区域的至少两个保守表位以及通过M蛋白或整个病毒颗粒产生的（Gimenez-Lirola et al., 2017；Lin et al., 2015b；Xie et al., 2019）。截断N蛋白的N端区域或避免使用基于M蛋白或纯化全病毒的血清学试验，可以消除PEDV和TGEV的共同表位，或减少可能存在的血清学交叉反应性（Gimenez-Lirola et al., 2017；Xie et al., 2019）。PDCoV的多克隆超免疫抗血清与PEDV没有交叉反应（Jung et al., 2015c）。在N、M和E蛋白以及整个PEDV颗粒中，只有PEDV的M蛋白与1/12的PDCoV感染猪的康复期血清存在交叉反应（Gimenez-Lirola et al.,2017）。然而，一项研究显示，美国PDCoV和PEDV毒株之间的抗原交叉反应性，可能是由于它们的N蛋白的N端区域至少有一个共同表位（Ma et al., 2016）。SADS-CoV的N蛋白的单克隆抗体与PEDV、TGEV或PDCoV之间不存在交叉反应（Pan et al., 2017）。
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