5月28日,中国农业大学动物医学院兽医公共卫生安全全国重点实验室、农业农村部动物流行病学重点实验室杨汉春教授团队在《细胞和分子生命科学》(Cellular and Molecular Life Sciences)上在线发表了题为《高致病性猪繁殖呼吸综合征病毒通过调控claudin-8和claudin-4破坏肺微血管内皮屏障的分子机制》(Disruption of pulmonary microvascular endothelial barrier by dysregulated claudin-8 and claudin-4: Uncovered mechanisms in porcine reproductive and respiratory syndrome virus infection)的研究论文,成功解析了高致病性猪繁殖与呼吸综合征病毒(HP-PRRSV)通过调控肺微血管内皮细胞紧密连接蛋白表达,促进血管通透性升高,从而导致急性肺损伤的分子机制。
猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)可引起妊娠母猪繁殖障碍以及各阶段猪只呼吸道疾病,是高度接触性传播、经济危害巨大的病原。其高致病性毒株HP-PRRSV感染可诱发急性肺损伤,表现为肺出血、肺水肿和大量炎性细胞浸润,是导致高死亡率的重要原因之一,然而引起这一病理损伤的分子机制尚不完全清楚。团队通过构建肺微血管内皮细胞的3D体外培养模型,证实HP-PRRSV毒株JXwn06感染仔猪的肺脏灌洗液(JXwn06 ALF)和原代肺泡巨噬细胞的上清液(JXwn06 CM)均可引起血管内皮的通透性增加,表现为跨膜电阻(TEER)降低和对FITC-Dextran(FD4)通透性升高。通过外源白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)蛋白添加,以及拮抗剂阻断试验,证实JXwn06感染肺泡巨噬细胞后分泌的IL-1β和TNF-α而非病毒粒子是引起血管通透性升高的关键成分。进一步证实,其通过促进白细胞介素增强子结合因子2(ILF2)、通用转录因子III C亚基2(GTF3C2) 和甲状腺激素受体相关蛋白3(THRAP3) 三种转录因子入核,结合启动子或其调控序列,以调控claudin-8和claudin-4的转录;同时,可上调microRNA ssc-miR-185靶向claudin-8以抑制其转录后表达,从而影响气血屏障破坏,造成急性肺损伤。该研究不仅揭示了HP-PRRSV感染导致急性肺损伤时血管内皮通透性升高的分子机制,也为新型冠状病毒、流感病毒等感染引起的病毒性肺炎发生机制、调控通路和干预方法研究提供了新思路。
动物医学院已毕业博士研究生孙伟峰(目前就职于中国兽医药品监察所)为论文第一作者,周磊副教授和杨汉春教授为论文共同通讯作者,团队盖新娜教授、张永宁副教授、韩军教授和郭鑫教授以及博士生吴伟鑫和方鑫玉参与研究工作,胡艳欣教授对组织病理损伤评估给予帮助。该研究得到国家重点研发项目(2023YFD1800804)、国家自然科学基金重点项目(32330106)和国家生猪产业体系专项基金(CARS-35)等项目的资助。
原文链接:https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-024-05282-4
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